1982年 ，Weinberg 等实验室在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发明了HRAS ，使得RAS成为第一个被发明的人类肿瘤基因 ，随后KRAS和NRAS也陆续被发明。
然而 ，从发明这一靶点之后的几十年里 ，科学家们都未能开发出直接针对KRAS并抑制其异常功效的药物。直到2021年5月28日 ，首款KRAS靶向药 ，安进公司研发的Sotorasib上市 ，揭开了KRAS抑制剂研发的序幕。
近期召开的2022年ASCO年会上 ，多款海内外KRAS靶向药临床数据惊艳亮相 ，引发业界关注。KRAS迅速从“不可成药”靶点 ，逆袭成为热门靶点。
突破魔咒：三十余年“不可成药”终成历史
KRAS是RAS基因家族常见的突变基因之一 ，认真细胞生长、分解、增殖和生涯信号通路的调控。KRAS突变后 ，其卵白一连活化 ，异常激活下游信号通路 ，导致不受控制的细胞生长和肿瘤的爆发。
作为人类癌症谱系中肿瘤生长最常见的驱动因素之一 ，全球约有40%-50%的结直肠癌患者 ，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者保存KRAS突变阳性。
凭证弗若斯特沙利文数据 ，全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从2016年的180万人增添至2020年的200.9万人 ，并预计于2025年增添至227.6万人。
因此 ，KRAS靶向药物保存重大未被知足的临床需求。
然而 ，几十年来 ，基于古板的药物开发理论 ，科学家们一直在起劲寻找直接靶向KRAS的分子钥匙 ，但最后都以失败了却 ，甚至KRAS一度被科学界视为“不可成药”的靶点。
其难点主要有以下几方面：
（1）KRAS与底物GTP的团结很是强 ，亲和系数抵达皮摩尔浓度（10-12）级 ，而正常细胞内里GTP的浓度为微摩尔浓度（10-6）级。这也使得直接靶向GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂难以开发；
（2）随着KRAS卵白结构的一直剖析 ，研究发明 ，KRAS卵白外貌类似一个平滑的圆球 ，缺少药物团结的口袋；
（3）KRAS除了驱动肿瘤爆发生长外 ，也是正常细胞运动所必需的卵白 ，靶向突变型KRAS活性位点的小分子往往能抑制野生型KRAS活性 ，因而体现出较大的毒性和不良反应。
直到2013年 ，加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat教授在Nature上揭晓的一篇论文体现 ，KRAS G12C突变体卵白上面保存着一个可以与小分子药物团结的“口袋”。小分子化合物与这个“口袋”团结后能够将KRAS G12C突变体“锁死”在失活的构象 ，从而为抑制KRAS突变体的活性提供了潜在的靶标。
G12C因此成为攻克KRAS突变的最大突破口 ，安进和Mirati Therapeutics开启竞速赛 ，海内众多着名立异药企快速跟进 ，KRAS靶点“不可成药”历史被彻底改写。
2021年5月28日 ，安进公司宣布 ，美国FDA已加速批准KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）上市 ，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Sotorasib成为全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。
值得一提的是 ，2019年10月 ，百济神州与安进告竣战略相助 ，认真Sotorasib在内的20余款抗肿瘤药物开发及未来在中国大陆的商业化。2021年1月尾 ，Sotorasib被中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种名单。
Mirati Therapeutics公司也紧随厥后。2022年2月16日 ，美国FDA接受了第二款KRAS G12C抑制剂Adagrasib递交的新药申请 ，预计将在2022年12月给出评审意见。
2021年6月1日 ，再鼎医药与Mirati Therapeutics告竣相助和允许协议 ，以超3亿美元的预付款和里程碑付款获得Adagrasib在大中华区的研究、开发、制造及独家商业化权力。
别的 ，关于Sotorasib和Adagrasib在疗效方面的较量也历来就没有阻止过。凭证今年AACR年会和ASCO年会上宣布的临床数据 ，只管Adagrasib的客观缓解率（ORR）略高于Sotorasib ，在mPFS和mOS上相差无几 ，但从清静性角度 ，Sotorasib更具优势。
海内方面 ，现在有包括信达生物、益方生物、泽璟生物、济煜医药、加科思、诺华制药等在内的15款KRAS G12C抑制剂在研产品进入临床阶段。
益方生物的D-1553是海内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂。在今年的AACR年会上 ，宣布的临床数据显示 ，在52名携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）可评估患者中 ，客观缓解率（ORR）抵达40.4% ，疾病控制率（DCR）高达90.4%。6月2日 ，CDE公示拟将益方生物的D-1553片纳入突破性治疗。
信达/尊龙凯时的GFH925于2021年5月首次向 NMPA 递交临床申请 ，同年8月启动I/II 期临床。随后9月 ，信达生物与尊龙凯时医药告竣协议 ，前者以超3亿美元的首付款和里程碑付款获得GFH925在中国的开发和商业化权力 ，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。
加科思的JAB-21822同样于2021年5月获批临床。在本次ASCO年会上宣布了临床一期数据 ，其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例 ，客观缓解率（ORR）为56.3% ，疾病控制率（DCR）为90.6%。在400mg/d及800mg/d的剂量组中 ，客观缓解率为66.7%（8/12） ，疾病控制率为100%（12/12）。且无剂量限制性毒性 ，目今该项临床试验仍在举行中。
除了以上三款KRAS G12C抑制剂 ，尚有苏州泽璟生物的 ZG19018、济煜医药的 JMKX001899以及诺华制药的JDQ443在海内已处于I/II 期临床阶段 ，希望较快。
未来谁将成为海内首款KRAS G12C抑制剂尚未可知 ，但从目今竞争的惨烈水平来看 ，未来KRAS G12C赛道的“内卷”水平将不亚于PD1。然而 ，相较于PD1普遍的顺应症 ，KRAS G12C的应用规模却显着窄的多。
与KRAS G12C抑制剂研发热潮相对应的是 ，KRAS G12C突变占所有KRAS突变的比例并不高 ，远低于G12D。
因此 ，在乐成研发出KRAS G12C抑制剂后 ，下一个研究前沿是开发靶向KRAS G12D、KRAS G12V ，以及能够靶向多种、甚至所有KRAS突变体的泛KRAS（pan-KRAS）靶向疗法。
在靶向KRAS G12D方面 ，Mirati Therapeutics公司在Adagrasib基础上 ，研发出一款具有高活性、高选择性的非共价KRAS G12D 抑制剂MRTX1133显示出重大潜力 ，也是首个宣布临床前数据的KRAS G12D抑制剂。
海内企业仅有加科思果真宣布KRAS G12D抑制剂（JAB-22000）的研发希望。但海内有KRAS G12C开发履历的企业也可沿MRTX1133的思绪转战KRAS G12D ，未来KRAS G12D或将成为下一个热门靶点。
在研发pan-KRAS抑制剂方面 ，主要是通过与SOS卵白团结 ，使 SOS卵白不可施展其催化KRAS与GTP团结的作用 ，阻止KRAS由非活性状态向活性状态的转变 ，进而使KRAS处于失活状态。勃林格殷格翰开发的BI-1701963是首款pan-KRAS抑制剂 ，现在正处于Ⅰ期临床试验阶段。但近期勃林格殷格翰在剖析了清静性、疗效和PK数据后 ，自动终止了BI-1701963在海内的临床开发。
由于KRAS通路的重大性和KRAS突变的多样性 ，使得KRAS抑制剂更容易耐药。因此 ，除了单药研发外 ，还需开发更有用治疗药物或团结治疗计划来应对KRAS突变。
现在 ，KRAS抑制剂与SHP2抑制剂、EGFR抑制剂、CDK4/6抑制剂或者PD-1单抗等团结疗法正在探索。临床数据显示 ，联适用药比单独使用KRAS抑制剂效果越发显著。
别的 ，目今最前沿的PROTAC手艺 ，被称为“不可成药”克星 ，通过降解靶卵白 ，完全消除其功效 ，可以解决小分子抑制剂常泛起的耐药性问题。
肿瘤疫苗方面 ，默克公司和Moderna公司正在开发一种全新的癌症疫苗mRNA-5671 ，这是一种专门针对KRAS G12C ，G12D ，G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗 ，现在已进入临床研究阶段。
— 结语—
KRAS作为肿瘤中常见的突变基因之一 ，从1982年发明到现在 ，正好40周年。40年来 ，结构生物学等生物制药科学的一直生长 ，曾被称为“不可成药”的KRAS靶点 ，现在也逐渐被攻克 ，随着更多立异药的泛起 ，人类距离战胜癌症更进了一步。
